اثرات زهر زنبور عسل بر روی بیماری پارکینسون

زهر زنبور عسل به عنوان دارویی شفا بخش از دوران باستان مورد توجه بوده است. در واقع زنبور درمانی ( درمان با فراورده های حاصل از زنبور عسل ) اصطلاحی رایج در تمدن های گذشته بوده است. پارکینسون در دسته بیماریهای پیش رونده ی عصبی به شمار میرود. از دلایل آسیب شناسی این بیماری عصبی تخریب سلولهای عصبی حاوی نوعی ماده شیمیایی به نام دوپامین میباشد که از هسته های خاصی در مغز به نام جسم سیاه تولید میشوند.

پیامهای حاصل از این ماده شیمیایی از مغز به ماهیچه های حرکتی ارسال می گردد. بنابراین با ابتلای فرد به بیماری پارکینسون به صورت مرحله ، به مرحله از میزان آزاد سازی دوپامین کاسته میشود و ما شاهد مشکلات حرکتی بی شماری در فرد مورد نظرخواهیم بود. از آنجائیکه روند وخیم شدن این بیماری به کندی صورت می گیرد، بنابراین استفاده از یک روند درمانی مناسب کمک زیادی به فرد بیمار برای داشت یک زندگی حداقل طبیعی خواهد کرد. در مطالعات متعدد، اثرات درمانی بی شماری برای زهر زنبور عسل در ارتباط با آرتروز، بیماریهای عصبی، قلبی، پوستی و سرطان ها بیان شده است.

بنابراین با توجه به اثرات کاهنده ی که زهر زنبور عسل در علائم مربوط به بیماریهای عصبی از جمله پارکینسون داشته است، ما بر آن شدیم که مطالعات صورت گرفته درباره اثرات بالقوه ی زهر زنبور عسل بر روی بیماری پارکینسون را مورد بررسی قرار دهیم.

1 »  گسترش آن در حدود یک تا دو دصد در افراد بالای 50 سال تخمین زده شده است.

2 »  از علائم و نشانه های آن می توان به لرزش در حالت استراحت، کم تحرکی یا بی حرکتی، سخت شدن عضلات اسکلتی و ناتوانی در هنگام حرکت اشاره کرد .

در حدود پنج درصد از افراد مبتلا به این بیماری، به صورت ارثی از آن رنج می برند اما بخش عمده ی از افراد در طول مراحل مختلف زندگی به خصوص با افزایش سن و کیفیت زندگی که تجربه کرده اند، به آن مبتلا شده و درگیر این بیماری میگردند.

3 » مهم ترین دلیل ایجاد این بیماری تخریب سلولهای عصبی حاوی انتقال دهنده عصبی دوپامین از بخش متراکم جسم سیاه است، به طوریکه در افراد مبتلا به این بیماری تعداد سلول های عصبی موجود در جسم سیاه به میزان قابل توجهی کاهش می یابد .

4 »  روش های درمانی برای کاهش پیشرفت این بیماری مبتنی بر تولید دوپامین از طریق افزایش پیش سازهای این ماده می باشد.

در سال های اخیر استفاده از مواد طبیعی که عوارض جانبی و سمیت کمتری برای بدن فرد بیمار ایجاد کند، به صورت روز افزونی مورد توجه بوده است. زهر زنبور عسل حاوی ترکیبات متنوع و مختلفی از جمله پروتئین، پپتید و ترکیبات فعال زیستی با وزن مولکولی پایین می باشد.

5 » ( جدول یک)

برای هر یک از ترکیبات موجود در زنبور عسل اثرات درمانی بسیاری مشاهده شده است. به طوریکه پلی پپتیدهایی همچون ملیتین، مهار کننده های آنزیم تجزیه کننده ی پروتئین موجب کاهش عوامل التهابی می گردد.

(6 و 7) » فسفولیپاز A موجب حفاظت سلول های عصبی شده و بقای سلولی را افزایش می دهد.

8 »  ترکیبی همچون آپامین موجب افزایش تحریک پذیری سلول های عصبی می گردد. آدولاپین با مهار سیکلواکسیژنازها که تبدیل آرشیدونیک اسید به پروستاگلاندین را وساطت می کنند، موجب کاهش التهاب می گردد ).

9 » با توجه به آنچه عنوان شد، شواهد و مطالعات قابل ملاحظه ای وجود دارد که احتمالا استفاده از زهر زنبور عسل می تواند با اثر بر روی افزایش بقا و زیس تپذیری سلو لهای عصبی حاوی دوپامین و کاهش التهاب عصبی، پتانسیل بالقوه ای در درمان و کاهش علائم ناشی از بیماری پارکینسون داشته باشد.

 ؛؛ مطالعات بالینی زهر زنبور عسل و بیماری پارکینسون
پتانسیل بالاتر زهر زنبور عسل در جلوگیری و کاهش تولید عوامل التهابی به دو ترکیب اصلی موجود در آن یعنی فسفولیپاز A2 و میلیتین بر می گردد .

10 »  در واقع زهر زنبور عسل به عنوان یک عامل ضد التهابی بر روی سلول های محافظت کننده ی عصبی از طریق مسیرهای زیر شناخته می شود :

1 - هدف قرار دادن مسیرهای پیام رسانی مرتبط به التهاب
2 - کاهش بیان عوامل التهابی از جمله : اینترلوکین شش، اینتر لوکین یک بتا، عامل نکروز تومور آلفا، سیکلواکسیژناز دو
3 - مهار فعال سازی عوامل القا شده توسط لیپوپلی ساکارید 4- تضعیف انتقال عامل نکروزی تومور کاپا  B

11 » همچنین زهر زنبور عسل و ترکیبات فعال موجود در آن انتقال پیام رسانی الکتریکی بین سلول های عصبی را از طریق تعدیل کردن بین فعالیت پمپ ها و کانال های یونی تغییر می دهند.

( 12 و 13 ) همچنین در تیمار موش های صحرایی با زهر زنبور عسل افزایش قابل توجهی در میزان عامل رشد مشتق مغزی مشاهده شد که عاملی است که در پلاتیسیته ی سیناپس، بقای سلولی و تکثیر سلولی از طریق اتصال به گیرنده ی ترپومیوزین کیناز B از طریق مسیر های پیام رسانی وابسته به کیناز و در نهایت افزایش بیان پروتئین متصل شونده به عامل واکنش دهنده به آدنوزین مونوفسفات نقش دارد، در نتیجه موجب بازسازی سلول های تولید کننده دوپامین و حفاظت از این سلول ها میگردد.

14 »  گزارشی حاکی از این است که تزریق داخل صفاقی زهر زنبور عسل به میزان یک میلی گرم در هر کیلوگرم وزن بدن مو ش های کوچک که دچار مشکلات حرکتی ناشی از تزریق یک و نیم میلی گرم در هر کیلوگرم وزن بدن روتنون شده بودند، موجب احیای قدرت و هماهنگی حرکات می گردد. همچین زهر زنبور عسل به میزان زیادی موجب کاهش میزان عوامل التهابی می گردد . بعلاوه زهر زنبور عسل موجب حفاظت از سلول های عصبی موجود در بخش دندانه ی هیپوکمپ می گردد. البته در اینجا هیچگونه تغییراتی از نظر بافت شناسی مشاهده نگردید. بعلاوه زهر زنبور عسل تجزیه سلول های عصبی در بخشی از قشر مغز، هیپوکپ و ناحیه کانونی جسم مخطط را محدود میکند.

15 »  بعلاوه تزریق زیر پوستی زهر زنبور عسل در موش های کوچک که توسط  1- methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyri dine (MPTP  دچار سمیت شده اند، موجب افزایش تعداد سلول های تولید کننده ی آنزیم تیروزین هیدروکسیلاز برای ساخت دوپامین به میزان 70 تا 78 درصد شد. همچنین در این بررسی شاهد کاهش بیان نشانگرهای التهابی از جمله نیتریک اکساید سنتاز القایی در بخش متراکم جسم سیاه بوده اند.

16 » بعلاوه در مدل موش هایی که با MPTP دچار سمیت شده اند، تیمار با زهر زنبور عسل موجب کاهش فعال سازی سلول های ستاره ی شکل عصبی کشت شده میگردد.

التهاب عصبی با درگیر کردن سلول های محافظت کننده عصبی و سلول های ستاره ی شکل عصبی موجب ایجاد بیماری پارکینسون می گردد و به این ترتیب اثرات محافظت عصبی از سلول های تولید کننده دوپامین گزارش شد.

17 » گزارش شده که تیمار موش های کوچک که قبلا توسط MPTP دچار سمیت شده اند، با 02 / 0 میلی لیتر زهر زنبور عسل به صورت طب سوزنی به مدت دو هفته موجب محافظت عصبی سلول های تولید کننده ی دوپامین از طریق افزایش سلو لهای تولید کننده آنزیم تیروزین هیدروکسیلاز در جسم سیاه می گردد و احتمالا سازوکار این محافظت از طریق کاهش فسفریله کردن مسیرهای پیام رسانی وابسته به کیناز است.

18 »  به صورت جالب توجهی نشان داده شده که زهر زنبور عسل توانایی جلوگیری از کاهش دوپامین بعد از استفاده از روتنون را دارد. بعلاوه بعد از درمان با زنبور عسل بهبود در فعالیت های حرکتی مشاهده میگردد. به نظر می رسد که تیمار موش های کوچک با زهر زنبور عسل آسیب های ایجاد شده در DNA را سرکوب کرده و بیان ژن های مربوط به مرگ برنامه ریزی شده

سلولی در مغز آنها کاهش می دهد. این یافته ها بیانگر این موضوع است که زهر زنبور عسل اغلب نشانگرهای التهابی و مرگ برنامه ریزی شده ی سلولی را خنثی می کند و شیمی مغز را بعد از آسیب توسط روتنون احیا می کند.

19 » همان طور که اشاره شد، یکی از ترکیبات پروتئینی موجود در زهر زنبور عسل فسفولیپاز A2 می باشد که دارای اثرات ضد التهابی از طریق القای فعال کردن سلول های لنفوسیت T از نوع تنظیمی می باشد و به این ترتیب اثرات حفاظت کننده عصبی دارد و شواهد حاکی از نقش این ترکیب در بیمار یهای تحلیل برنده عصبی می باشد. در مطالعه ی به بررسی سازو کارهای اثرات حفاظتی این ماده جدا شده از زهر زنبور عسل بر روی موش های کوچک که دچار سمیت با MPTP شده اند، پرداخته اند. به صورت جالب توجهی مشاهده نمودند که عصاره ی حاوی ترکیب فسفولیپاز A2 در زهر زنبور عسل موجب بهبود عملکردهای حرکتی م یگردد و در ادامه حفاظت عصبی در برابر سمیت ناشی از MPTP ایجاد می کند.

همچنین به صورت وابسته به غلظت فسفولیپاز A2 موجب افزایش در سلول های لنفوسیت T و کاهش در سلول های تیروزین هیدروکسیلاز در موش های کوچک پارکینسونی می گردد. به صورت ویژه سلول های لنفوسیت T به دلیل خاصی تهای ضد التهابی، تضعیف فعالیت سلو لهای محافظت کننده ی عصبی و افزایش زیس تپذیری عصبی در آسیب عصبی ناشی از پارکینسون توجه بسیاری را به خود جلب کرده اند.

ترکیب دیگر موجود در زهر زنبور عسل میلیتین می باشد که دارای ویژگی های ضد التهابی، ضد سرطانی و ضد میکروبی می باشد. بعلاوه در مطالعه ی فوق گزارش شده که میلیتین دارای اثرات درمانی محدودی بر روی موش های کوچک پارکیسنونی می باشد. عصاره ی زهر زنبور عسل مورد استفاده در بررسی فوق، حاوی 78 درصد فسفولیپاز A2 و 15 درصد میلیتین م یباشد، شاید بتوان این طور نتیجه گیری کرد که اثرات درمانی مشاهده شده توسط فسفولیپاز A2 به همراه میلیتین افزایش مییابد.

( 20 و 21 ) » فسفولیپاز A2 از چند طریق اثرات ضد پارکینسونیپ دارد :

1 - مهار مرگ برنامه ریزی شده در سلو لهای تولید کننده ی دوپامین و محافظت در برابر سمیت عصبی ناشی از گلوتامات
2 - تقویت زیست پذیری سلول های عصبی تولید کننده ی دوپامین از طریق بیان بیش از اندازه لنفوسیت T از نوع تنظیمی
3 - کاهش تجمع سلو لهای ایمنی و تجمع پروتئین آلفا – سینوکلئین در طناب نخاعی.

 ( 22 و 23 ) »  ملیتین 50  درصد وزن خشک زهر زنبور عسل را تشکیل می دهد و با انتقال دوپامین بین جسم سیاه و جسم مخطط در ارتباط است و با کاهش عوامل التهابی ممکن است، موجب افزایش فعالیت سلول های عصبی حاوی دوپامین شود. گزارش شده که تیمار با زهر عسل به میزان یک دهم در هر کیلوگرم وزن بدن موش های کوچکی که دچار آسیب حرکتی ناشی از تزریق شش هیدروکسی دوپامین در داخل جسم مخطط شده اند، افزایش قابل توجه ای در میانگین بقا جسم های سلولی نورون های تولید کننده ی دوپامین و سلول های ستاره شکل عصبی مشاهده شد و موجب بهبود در علائم حرکتی در موش ها گردید.در شرایط التهابی ایجاد شده توسط تزریق شش هیدروکسی دوپامین، افزایش عوامل التهابی همچون عامل نکروز تومور آلفا، اینترلوکین شش و اینترلوکین یک بتا دیده می شود.

میلیتین موجود در زهر زنبور عسل بیان تیتریک اکساید، نتریک اکساید سنتاز القایی و تولید عوامل التهابی را در سلول های محافظت کننده ی عصبی مهار می کند. همچنین با مهار سیکلواکسیژناز موجب مهار پروستاگلاندین ها میشود. بعلاوه زهر زنبور عسل موجب افزایش بیان عامل ضد التهابی اینترلوکین ده که بر روی سلول های عصبی دارای گیرنده است، می گردد .

24 »  در یک مطالعه ی به بررسی اثرات زهر زنبور عسل و نانو ذرات حاوی دوپامین در یک مدل حیوانی  ( موش های صحرایی ) که با رزرپین دچار پارکینسون شده بود، پرداختند. نتایج حاصل حاصل جالب توجه بود به این صورت که مشاهده شد که این درمان ها موجب احیای مونوآمین ها، تعادل میزان بین انتقال دهنده مهاری گابا با انتقال دهنده ی تحریکی گلوتامات، توقف قطعه قطعه شدن DNA ، کاهش عوامل پیش التهابی همچون اینترلوکین یک بتا، عامل نکروز تومور آلفا و افزایش واسطه های ضد التهابی همچون پاراکسوناز یک و میزان عامل رشد در مقایسه با درمان های مرسوم برای بیمار پارکینسون می گردند. موضوع جالب توجه اینکه اثرات درمانی زهر زنبور عسل حتی از نانو ذزات حاوی دوپامین بیشتر بود .

25 »  ترکیب دیگر موجود در زهر زنبور عسل آپامین می باشد که 2 تا 3 درصد وزن خشک زهر زنبور عسل را در بر می گیرد. تزریق داخل صفاقی زهر زنبور عسل درون جسم سیاه و تیمار سلول های عصبی تولید کننده ی دوپامین جدا شده از مغز میانی با آپامین در موش های کوچک که با probenecid MPTP  دچار پارکینسون شده اند، نشان دادند که زهر زنبور عسل یک محافظت پیوسته در مدل حیوانی فراهم می کند

اما آپامین اثرات محافظتی جزئی تری را نسبت به زهر زنبور عسل نشان می دهد و نتیجه حاصل از این مطالعه این بود که به نظر می رسد، اثرات محافظتی مشاهده شده مربوط به دیگر ترکیبات موجود در زهر زنبور عسل است. البته قابل ذکر است که اثرات محافظت عصبی آپامین احتمالا به دلیل اثرات ضد التهابی نمی باشد.

بعلاوه به نظر میرسد که اثرات محافظتی بالاتر زهر زنبور عسل نسبت به تیمار با آپامین به دلیل میتیلین موجود در زهر زنبور عسل است که فعالیت پمپ سدیم- پتاسیم را مهار می کند. اما سازوکار اثرات محافظتی جزئی آپامین به این ترتیب است که آپامین موجب مهار کانال های پتاسیمی فعال شده با کلسیم می گردد. این کانال ها توزیع گسترده ای در هسته های قاعده ای که حاوی جسم سیاه است، دارند.

مهار این کانال ها از طریق بستن کانال های کلسیمی از نوع  L از ایجاد آبشار مرگ برنام هریزی شده  سلول ها جلوگیری میکنند. بعلاوه موجب بهبود فعالیت حرکتی می گردد. افزایش و بهبود در فعالیت حرکتی ممکن است در ارتباط با افزایش آزادسازی آدرنالین/ نورآدرنالین القا شده توسط کانال های فوق در هسته ی مغزی لوکوس سرولئوس و بخش قشری غده ی فوق کلیه باشد. همچنین افزایش آزاد سازی انتقال دهنده عصبی دیگری همچون استیل کولین نیز در این مدل های حیوانی تیمار شده با آپامین دیده میشود .

در مطالعه مشابه ی مشاهده شد که تیمار با زهر زنبور عسل در موشهای صحرایی که با 6- هیدروکسی دوپامین پارکینسونی شده اند، به صورت قابل توجهی بی حرکتی اندام جلویی طرف مقابل و چرخش های ناشی از آپومورفین را کاهش میدهد. در ادامه مشاهده شد که استفاده از آپامین جدا شده از زهر زنبور عسل نیز از سلول های عصبی جدا شده از مغز میانی در محیط کشت در مقابل سمیت سلولی ناشی از 6 هیدروکسی دوپامین محافظت کرده و از اثرات سمی آن می کاهد و در واقع اثرات استفاده از تیمار با زهر زنبور عسل را تقلید می کند.

همان طور که اشاره شد آپامین یک مهار کننده کانال های پتاسیمی فعال شده با کلسیم می باشد، بطوریکه مهار آپامین توسط ترکیبی به نام CyPPA از اثرات حفاظتی آپامین می کاهد. در بخش بعدی کار از هسته ی جسم سیاه ثبت الکتریکی گرفته شد و مشاهده گردید که زهر زنبور عسل اثرات قابل ملاحظه ای بر روی میانگین فرکانس تخلیه ی الکتریکی ندارد .

 در مطالعه ی دیگری نشان داده شد که تزریق 100 میکروگرم زهر زنبور عسل به افراد مبتلا به بیماری پارکینسون در مقایسه با دارونما به مدت 11ماه ، قبل و بعد از تزریق در فواصل 60 دقیقه ای، تفاوتقابل ملاحظه ای در علائم حرکتی مربوط به بیماری در افراد دو گروه وجود نداشت.

بنابراین به نظر می رسد که استفاده ی مکرر ( دفعات تجویز بیشتر ) از زهر زنبور عسل و غلظت های بالاتر آن ممکن است پتانسیل درمان بیماری پارکینسون را داشته باشد، چون همان طور که قبلا توضیح داده شده زهر زنبور عسل دارای ترکیبی به آپامین است که مهار کننده ی کانال پتاسیمی فعال شده با کلسیم می باشد.

26 » بعلاوه مشاهده شد که تیمار موش های کوچک آزمایشگاهی با غلظت های مختلفی از زهر زنبور عسل به تنهایی و هم در ترکیب با ال - دوپا ( ترکیب حدوسط در ساخت دوپامین ) موجب بهبود عملکرد حرکتی و همچنین مهار عوامل اکسید کننده ناشی از تزریق روتنون میگردد.

به این ترتیب که کاهش در نیتریک اکساید همراه با افزایش گلوتاتیون و ظرفیت آنتی اکسیدانی تام دیده شد. بعلاوه زهر زنبور عسل موجب کاهش بیان عوامل التهابی و عوامل مربوط به مرگ برنامه ریزی شده سلولی همچون پروتئینی به نام کاسپاز 3 و افزایش میزان دوپامین گردید. بر اساس آنچه در مطالعات فوق مطرح شد احتمالا اثرات ضد پارکینسونی موجود در زهر زنبور عسل به دلیل ترکیبات فعال آن همچون فسفولیپاز A2 ، میتیلین و آپامین می باشد.

27 » در نهایت دو مطالعه بالینی بر روی افرادی که دارای بیماری پارکینسون ناشناخته بودند نیز مورد بررسی قرار گرفت. به این ترتیب مشاهده شد که استفاده از زهر زنبور عسل به صورت طب سوزنی در 11 بیمار مبتلا به پارکینسون ناشناخته به مدت 12 هفته موجب بهبود علائم حرکتی م یگردد .

28 »  در مطالعه  مشابه ی هم گزارش شدکه در 43 بیمار با بیماری پارکینسون ناشناخته، که زهر زنبور عسل را به صورت طب سوزنی دریافت می کردند، بهبود معنی داری در علائم ناشی از بیماری مشاهده شد. بنابراین به نظر می رسد با استفاده از درمان های کمکی ( طب سوزنی زهر زنبور عسل ) پتانسیل بهبودی بیشتری مشاهده خواهد شد.

29 » احتمالاً بخشی از دوپامین ( جز ترکیبات فعال زیستی با وزن مولکولی پایین ) از طریق زهر زنبورعسل وارد بدن بیمار شده و مستقیما در درمان تاثیر گذار است می شود

؛؛  نتیجه گیری:
مطالعات تجربی و بالینی گردآوری شده نشان داد که تیمار با زهر زنبور عسل م یتواند یک درمان کمکی موثر در کاهش پیشرفت علائم مربوط به بیماری پارکینسون باشد. براساس مطالعات می توان چندین سازوکار برای پتانسیل درمانی بالقوه زهر زنبور عسل است ذکر کرد:

1 - کاهش التهاب عصبی
2 - مهار مرگ برنامه ریزی شده ی سلولی در سلول های عصبی تولید کننده ی دوپامین
3 - محافظت در برابر سمیت ناشی از گلوتامات
4 - احیای دوپامین به مقدار طبیعی در مسیر جسم سیاه به هسته ی مخطط
5 – احتمال اثر بخشی مستقیم دوپامین در زهر زنبور عسل...